La melatonina es una hormona que se sintetiza en la glándula pineal y en varios otros órganos,1 de hecho en la mayoría de las células, incluidos los monocitos y macrófagos del pulmón humano, ya que en realidad se sintetiza en sus mitocondrias.2
Aunque es más conocida como regulador natural del sueño, la melatonina también tiene muchas otras funciones importantes.3 En particular, desempeña un papel importante en la prevención del cáncer4 y puede prevenir o mejorar ciertas enfermedades autoinmunes, como la diabetes5 de tipo 1.
También tiene propiedades6 anticonvulsivas y antiexcitotóxicas, y es un potente antioxidante7 con la rara capacidad de entrar en sus mitocondrias,8 donde ayuda a prevenir el deterioro mitocondrial, el fallo energético y la muerte de las mitocondrias dañadas por la oxidación.9 También:
Refuerza la función inmunitaria
Ayuda a recargar el glutatión10 (y la deficiencia de glutatión se ha relacionado con la gravedad de la COVID-19)
Puede mejorar el tratamiento de ciertas enfermedades bacterianas, incluida la tuberculosis11
Ayuda a regular la expresión de los genes a través de una serie de enzimas12Como se señala en el Journal of Critical Care:13
"La melatonina es una molécula versátil ... La melatonina desempeña un importante papel fisiológico en la regulación del sueño y del ritmo circadiano, la inmunorregulación, las funciones antioxidantes y de protección mitocondrial, el control reproductivo y la regulación del estado de ánimo. La melatonina también se ha señalado como eficaz para combatir diversas infecciones bacterianas y víricas".La melatonina también tiene un papel importante en el tratamiento de la COVID-19
En los últimos dos años, la melatonina ha surgido como un arma sorpresa contra el COVID-19. Se ha demostrado que desempeña un papel en las infecciones14 víricas, bacterianas y fúngicas, ya en junio de 2020, los investigadores sugirieron que podría ser un complemento importante para el tratamiento15,16,17 del COVID-19. Según los autores de ese artículo, la melatonina atenúa varias características patológicas del COVID-19, entre ellas:18
Exceso de estrés oxidativo e inflamación
Respuesta inmunitaria exagerada que provoca una tormenta de citoquinas
Lesión pulmonar aguda
Síndrome de dificultad respiratoria agudaEn octubre de 2020, una revisión científica,19 "Melatonin Potentials Against Viral Infections Including COVID-19: Current Evidence and New Findings", resumió los mecanismos por los que la melatonina puede proteger y mejorar las infecciones víricas como el virus respiratorio sincitial, la hepatitis vírica, la miocarditis vírica, el ébola, el virus del Nilo Occidental y el virus del dengue.
Basándose en estos hallazgos colectivos, plantearon la hipótesis de que la melatonina podría ofrecer una protección similar contra el SARS-CoV-2. Una de las bases mecánicas para ello está relacionada con los efectos de la melatonina sobre las quinasas activadas por p21 (PAK), una familia de quinasas de serina y treonina. Los autores explican:20
"En la última década, las PAKs han adquirido gran atención en medicina debido a su contribución a una diversidad de funciones celulares. Entre ellas, PAK1 se considera una enzima patógena y su activación inusual podría ser responsable de una amplia gama de condiciones patológicas como el envejecimiento, la inflamación, la malaria, la inmunopatología del cáncer, las infecciones virales, etc...
Curiosamente, la melatonina ejerce un espectro de importantes propiedades anti-PAK1 ... Se ha propuesto que los coronavirus podrían desencadenar la vía de señalización CK2/RAS-PAK1-RAF-AP1 mediante la vinculación a el ACE2 receptor.
Aunque todavía no se ha confirmado científicamente, los inhibidores de PAK1 podrían ejercer teóricamente como agentes potenciales para el manejo de un brote reciente de infección por COVID-19. De hecho, Russel Reiter, uno de los principales pioneros en la investigación de la melatonina, ha destacado recientemente que la melatonina podría incorporarse al tratamiento de la COVID-19 como alternativa o coadyuvante".
La melatonina reduce la mortalidad por COVID-19
Luego, el último día de 2021, Melatonin Research publicó un comentario21 de investigación en el que se discutía un estudio22 de octubre de 2021 realizado por Hasan et. al., que descubrió que la melatonina disminuía significativamente la mortalidad cuando se administraba a pacientes con COVID gravemente infectados. Según los autores:
"En un ensayo clínico aleatorizado, abierto y realizado en un solo centro, se observó que el tratamiento con melatonina reducía la tasa de mortalidad en un 93% en los pacientes gravemente infectados por COVID-19 en comparación con el grupo de control.
Al parecer, éste es el primer informe que muestra una reducción tan grande de la mortalidad en individuos infectados con COVID-19 grave con un tratamiento sencillo. Si esta observación se confirma con ensayos clínicos más rigurosos, la melatonina podría convertirse en un arma importante para combatir esta pandemia.
"Los comentaristas señalan que, a menos de 5 dólares por tratamiento, la melatonina es un complemento rentable para cualquier plan de tratamiento. En comparación, los anticuerpos monoclonales de Regeneron cuestan unos 2.100 dólares por dosis y el remdesivir cuesta 3.100 dólares por tratamiento. Además, la melatonina no tiene efectos secundarios graves, por lo que su uso es universal.
El ensayo Hasan23 incluyó a 158 pacientes hospitalizados por COVID con edades comprendidas entre los 18 y los 80 años. Todos tenían una infección grave confirmada por SARS-CoV-2.
Ochenta y dos de los pacientes se inscribieron en el brazo de la melatonina y recibieron 10 miligramos (mg) de melatonina media hora antes de acostarse durante 14 días, además de la atención terapéutica estándar, que incluía la intubación con oxígeno, remdesivir, levofloxacina (un antibiótico para la protección contra infecciones bacterianas secundarias), dexametasona (un antiinflamatorio) y enoxaparina (un anticoagulante).
En el grupo de atención estándar solamente, 13 de los 76 pacientes murieron (17,1%), en comparación con sólo uno de los 82 pacientes (1,2%) que recibieron melatonina además de todo lo demás. Esto supone una reducción de la mortalidad del 93%, lo cual es bastante notable. Los tres mecanismos de acción responsables de este éxito parecen ser una combinación de sus actividades24 antioxidante, antiinflamatoria e inmunorreguladora.
Durante la segunda semana de la infección, un momento en el que los pacientes gravemente infectados pueden empeorar drásticamente, el grupo de la melatonina se comportó mucho mejor que el grupo de la atención estándar, ya que sólo dos pacientes desarrollaron sepsis, frente a los ocho del grupo25 de la atención estándar.
El ensayo de Hasan también respalda los resultados de una serie26 de casos clínicos publicada en 2020, en la que los pacientes diagnosticados de neumonía por COVID-19 recibieron entre 36 mg y 72 mg de melatonina por vía intravenosa al día, en cuatro dosis divididas, como terapia complementaria al tratamiento estándar.
Todos los pacientes a los que se les administró melatonina mejoraron en cuatro o cinco días, y todos sobrevivieron. Por término medio, los que recibieron melatonina fueron dados de alta del hospital al cabo de 7,3 días, frente a los 13 días de los que no recibieron melatonina.
Cómo la melatonina previene la sepsis
No es la primera vez que se destaca la capacidad de la melatonina para prevenir y tratar la sepsis. Un artículo27 de 2010 en The Journal of Critical Care señaló que la melatonina ayuda a prevenir y revertir los síntomas del shock séptico28
Disminución de la síntesis de citoquinas proinflamatorias
Prevención del daño oxidativo, la endotoxemia y las alteraciones metabólicas inducidas por el lipopolisacárido (LPS)
Suprimiendo la expresión genética de la forma mala del óxido nítrico, la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS)
Prevención de la apoptosis (muerte celular)Del mismo modo, un estudio29 de 2014 en el Journal of Pineal Research señaló que la melatonina se acumula en las mitocondrias y tiene una actividad antioxidante y antiinflamatoria que podría ser útil en el tratamiento de la sepsis.
Se trata de un estudio de fase 1 de escalada de dosis en voluntarios sanos para evaluar la tolerabilidad y los efectos sobre la salud de la melatonina en varias dosis. También evaluaron el efecto de la melatonina en un modelo de sangre total ex vivo que imita la sepsis.
No se registraron efectos adversos en las dosis de 20 mg a 100 mg, y las pruebas del modelo sanguíneo revelaron que la melatonina y su metabolito 6-hidroximelatonina "tenían efectos beneficiosos sobre la disfunción mitocondrial inducida por la sepsis, el estrés oxidativo y las respuestas de las citoquinas..." Los autores explicaron30 además:
"La disfunción mitocondrial iniciada por el estrés oxidativo impulsa la inflamación y, en general, se acepta que desempeña un papel importante en el fallo orgánico inducido por la sepsis. Se ha reconocido que los antioxidantes exógenos pueden ser útiles en la sepsis y, más recientemente, se ha destacado el potencial de los antioxidantes que actúan específicamente en las mitocondrias.
Anteriormente demostramos que los antioxidantes dirigidos a las mitocondrias, incluida la melatonina, reducían el daño orgánico en un modelo de rata de sepsis ... Los modelos in vitro de sepsis muestran que la melatonina y su principal metabolito hidroxilado, la 6-hidroximelatonina, son eficaces para reducir los niveles de citoquinas inflamatorias clave, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial.
En modelos de sepsis en ratas, la melatonina reduce el daño oxidativo y la disfunción de órganos y también disminuye la mortalidad.
Se cree que la dosis necesaria para la acción antioxidante es considerablemente mayor que la administrada para la modulación del ciclo sueño-vigilia, pero la dosis real requerida en el hombre no está clara, en particular porque los principales efectos bioactivos de la melatonina oral en el contexto de la inflamación probablemente estén mediados principalmente por los niveles de metabolitos."La melatonina tiene muchos mecanismos de acción
En lo que respecta a las infecciones víricas, la melatonina no se dirige realmente al virus en sí. Principalmente ayuda al huésped, reduciendo la reacción exagerada de las células del huésped al patógeno, aumentando así la tolerancia del huésped al virus. Como se explica en el comentario31 destacado de Melatonin Research, "Esta tolerancia permite al huésped el tiempo suficiente para desarrollar la respuesta inmune adaptativa y finalmente erradicar los patógenos invasores".
Al regular sus respuestas inmunitarias, la melatonina también ayuda a prevenir las tormentas de citoquinas,32 que es lo que finalmente mata a algunos pacientes con infección grave por SARS-CoV-2. La melatonina también es un conocido citoprotector con propiedades neuroprotectoras que puede reducir potencialmente las secuelas neurológicas documentadas en pacientes infectados con COVID-19.33
Parte del beneficio de la melatonina contra el COVID-19 también puede tener que ver con el hecho de que mejora la señalización34 de la vitamina D y, juntos, la melatonina y la vitamina D mejoran sinérgicamente su función mitocondrial. De hecho, sus mitocondrias son los objetivos finales comunes para ambos.35
He escrito muchos artículos detallando la importancia de la optimización de la vitamina D para prevenir la infección por el SARS-CoV-2 y la enfermedad más grave del COVID-19. Las pruebas de ello son francamente abrumadoras, y el aumento de los niveles de vitamina D entre la población general puede ser una de las estrategias de prevención más importantes de que disponemos. Para saber más, descargue mi informe sobre la vitamina D, disponible gratuitamente en stopcovidcold.com. La melatonina también puede combatir la infección por el SARS-CoV-2 por:36
Tener un efecto antibacteriano en los glóbulos blancos llamados neutrófilos37 (un recuento elevado de neutrófilos es un indicador de infección)
Supresión del estrés38 oxidativo
Regulación de la presión arterial (un factor de riesgo de COVID-19 grave)
Mejora de los defectos metabólicos asociados a la diabetes y la resistencia a la insulina (factores de riesgo de COVID-19 grave) mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina (SRA).
Protegiendo las células madre mesenquimales (MSC, que han demostrado mejorar la infección grave por el SARS-CoV-2) contra las lesiones y mejorar sus actividades biológicas
Promoviendo la inmunidad celular y humoral
Fomentando la síntesis de células progenitoras de macrófagos y granulocitos, células asesinas naturales (NK) y células T auxiliares, específicamente células CD4+.
Inhibición de los inflamasomas39 NLRP3 - Los inflamasomas forman parte de la respuesta inmunitaria natural. Cuando se detecta un patógeno, los inflamasomas se activan y comienzan a liberar citoquinas proinflamatorias. El inflamasoma NLRP3, específicamente, ha sido identificado como un culpable clave en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y en la lesión pulmonar aguda, ambos resultados potenciales de la infección40 por COVID-19.La melatonina reduce el riesgo de dar positivo en la prueba COVID-19
Los datos41,42 de la Clínica Cleveland también apoyan el uso de la melatonina. En este caso, los investigadores analizaron los datos de los pacientes del registro COVID-19 de la Clínica Cleveland utilizando una plataforma de inteligencia artificial diseñada para identificar fármacos que puedan ser reutilizados.43,44
Al identificar las manifestaciones clínicas y las patologías compartidas por el COVID-19 y otras 64 enfermedades, pudieron concluir que ciertas proteínas asociadas a enfermedades crónicas están muy relacionadas con las proteínas del SARS-CoV-2. Dicho de otro modo, una serie de proteínas parecen desempeñar un papel clave en las patologías observadas tanto en el COVID-19 como en otras enfermedades crónicas.
Estas conexiones sugieren que los fármacos que ya se utilizan para una enfermedad crónica pueden reutilizarse para el tratamiento de la COVID-19, ya que actúan sobre una o más dianas biológicas compartidas. La melatonina destacó en este sentido. Los pacientes que utilizaban melatonina como suplemento tenían, de media, un 28% menos de riesgo de dar positivo en la prueba del SARS-CoV-2. Los negros que utilizaban melatonina tenían un 52% menos de probabilidades de dar positivo en las pruebas del virus.
Lamentablemente, dos datos clave que faltan en el análisis son la dosis utilizada y la duración de la suplementación. Estos datos no se incluyeron en el registro de pacientes, por lo que no sabemos qué cantidad de melatonina se necesita, ni durante cuánto tiempo hay que tomarla, para reducir el riesgo de infección por SARS-CoV-2 en el grado encontrado en este estudio.
La melatonina es una parte integral del protocolo de primera línea
A principios de 2020, la línea del frente COVID-19, Critical Care Alliance (FLCCC),45 desarrolló protocolos46 preventivos, de tratamiento ambulatorio y de hospitalización basados en las ideas de los médicos de cuidados críticos fundadores. El Dr. Paul Marik,47 un médico de cuidados críticos conocido por su protocolo48 de sepsis con vitamina C, que salvó vidas, es uno de esos médicos.
Marik publicó un artículo en el Journal of Thoracic Disease e en febrero de 202049 en el que se exponen los fundamentos científicos del uso de la melatonina para ayudar a regular el desequilibrio oxidativo y la disfunción mitocondrial que suelen darse en la sepsis.
A esto le siguió un artículo publicado en Frontiers in Medicine en mayo de 2020,50 en el que él y un equipo de científicos presentaron un algoritmo terapéutico para la melatonina en el tratamiento de la COVID-19 específicamente. "Las múltiples acciones de la melatonina como antiinflamatorio, antioxidante y antiviral (contra otros virus) hacen que sea una opción razonable para su uso", escribieron.
Basándose en sus mecanismos de acción conocidos, el FLCCC (Front Line COVID-19 Critical Care Alliance) ha incluido desde el principio la melatonina en sus protocolos de tratamiento temprano y hospitalario. Puede descargar los últimos protocolos en la página web del FLCCC.51
Como terapia de apoyo, el FLCCC recomienda tomar 6 mg antes de acostarse si se trata de un COVID-19 temprano o con síntomas leves. El protocolo de tratamiento en el hospital exige entre 6 mg y 12 mg de melatonina por la noche, hasta el alta.
Para los pacientes que tratan el síndrome COVID-19 de larga duración (LHCS), recomiendan tomar entre 2 mg y 12 mg por noche. Comience con una dosis baja y vaya aumentando según la tolerancia. Si su sueño se ve alterado, reduzca la dosis. (Las dosis bajas de melatonina ayudan a conciliar el sueño, mientras que las dosis más altas pueden provocar insomnio).
Orientación general para la administración de suplementos
Aunque las dosis sugeridas cuando se usa contra el COVID son significativamente más altas que las que normalmente se toman para mejorar el sueño, no parece haber ningún peligro en estas dosis. La investigación no ha encontrado efectos adversos para dosis que van desde 20 mg hasta 100 mg.52
Estos rangos de dosis son hasta 100 veces más de lo que una dosis típica conservadora de 0,5 mg, pero es alentador que no se observaron efectos adversos en estas dosis altas. No obstante, sería prudente utilizar dosis tan altas sólo en momentos limitados en los que se puedan necesitar.
Sea cual sea la dosis que tome -y recomiendo empezar con una dosis baja, de 1 mg o menos-, asegúrese de tomar la melatonina por la noche, antes de acostarse. El aumento de los niveles de melatonina es la razón por la que te sientes somnoliento por la noche, así que no es aconsejable tomarla por la mañana o durante el día, cuando tu nivel natural es (y debería ser) bajo.
La melatonina también se toma mejor por vía sublingual, ya sea en forma de spray o de pastilla sublingual. Por vía sublingual, puede entrar en el torrente sanguíneo directamente y no tiene que pasar por el tracto digestivo. Como resultado, su efecto se sentirá más rápidamente.
Fuentes y referencias
1, 13, 14, 27 Journal of Critical Care 2010 Dec;25(4):656.e1-6
6, 9, 12 Front Biosci. 2007 Jan 1;12:947-63
- 39, 40 Evolutamente.it March 14, 2020
- 41, 43 PLOS Biology November 6, 2020 DOI: 10.1371/journal.pbio.3000970
- 42, 44 Cleveland Clinic November 9, 2020
- 45 FLCCC
- 46 FLCCC, Protocols
- 47 FLCCC, Founding Physicians
- 48 Chest, 2017;151(6)
- 49 Journal of Thoracic Disease, 2020;12(1)
- 50 Frontiers in Medicine, 2020; doi.org/10.3389/fmed.2020.00226
- 51 FLCCC Treatment Protocols
https://es.sott.net/article/81076-La-melatonina-se-relaciona-con-una-reduccion-significativa-de-la-mortalidad-por-COVID-19
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